Исторически Рыбинск возник на правом берегу реки Волги при впадении в неё реки Черёмухи.

Возникновение
Острый мыс между ними называется Стрелка. Устье реки Шексны — левого притока Волги, как и другие левобережные районы вошли в состав города только в XX в., в связи с бурным ростом в период индустриализации.

В историческом центре города найдена стоянка каменного века. Древнейшее поселение на месте впадения Шексны в Волгу называлось Усть-Шексна.

Первое летописное упоминание связано с Ростовским восстанием 1071 года: Ян Вышатич «сташа на Усть-Шексны» для суда и расправы над восставшими волхвами.

Раскопками обнаружены следы обширного торгово-ремесленного поселения начала XI в. (площадь свыше 30 га) с изделиями византийского и скандинавского происхождения, обилием арабских дирхемов. Очевидно, на месте современного города был крупный пункт Волжского торгового пути. Найдена также актовая печать Игоря Ярославича.

В следующий раз поселение упоминается в 1504 г. уже как Рыбная слобода в духовной грамоте Ивана III. В это время и позднее слобода принадлежала непосредственно московским царям и обеспечивала царский двор рыбой. Сохранились документы о натуральном рыбном налоге на жителей. Слобода была деревянной, и от этой эпохи в городе памятников не сохранилось.

В XVII в. строятся первые каменные церкви, включая городской собор Спаса Преображения.

XVIII–начало XX в.
В 1777 г. Рыбная слобода, став центром уезда Ярославской губернии, получила статус города и название Рыбинск.

После переноса российской столицы Рыбинск оказался в очень выгодном географическом положении — на перекрёстке путей от Петербурга к Каспийскому морю и из Сибири (через Каму) к Балтийскому, что послужило главной причиной быстрого роста города в XVIII—XIX в.

Здесь заканчивался глубоководный путь с низовьев Волги. Выше города, в местечке Переборы, Волга становилась настолько мелкой, что её переходили вброд. Поэтому в Рыбинске происходила перегрузка товаров и хлебных грузов, пришедших с низовьев Волги, на небольшие суда, которые могли перемещаться по Мариинской и Тихвинской водным системам, соединяющим Волгу с Балтикой.

В 1863 г. строится железная дорога вдоль Шексны, а в с 1870 г. по железной дороге Рыбинск-Бологое, после чего перегрузка шла и в железнодорожные составы. Далее грузы следовали во все концы России и за границу. В начале XX в. хлеба и товаров привозилось в Рыбинск до 1,5 млн т на сумму около 75 миллионов рублей. Только сравнительно незначительная часть хлеба перемалывалась на местных мукомольных мельницах и шла на варку пива.

В городе возникло большое складское хозяйство, в том числе один из первых нефтяных складов братьев Нобелей.